4. появление новых мутаций: раковые заболевания

4. появление новых мутаций: раковые заболевания

Рак груди представляет собой одно из самых часто встречающихся онкологических заболеваний среди женщин, совокупный риск которого, по современным оценкам, составит к возрасту 85 лет для девочек, родившихся в 1990 г., около 12,6\% (иначе говоря, заболеть может 1 из 8 девочек). Предположение о существовании гена (генов), ответственного за наследственную предрасположенность к раку груди, впервые было высказано более 100 лет назад. Когда оно было подтверждено, то оказалось, что примерно 5-10\% всех случаев рака груди контролируются мутациями определенных генов (к настоящему моменту были картированы два таких гена по одному на хромосомах 17 и 13).

Мутации, т.е. изменения наследственного аппарата клетки, затрагивающие целые хромосомы или их части, наиболее часто встречающиеся примеры механизмов неменделевской генетики. Рассмотрим кратко одну из классификаций мутаций, разделяющую два их типа: гаметные (генеративные) и соматические. Первые изменяют гены, находящиеся в половых клетках; вторые в клетках тела.

Гаметные мутации не влияют на фенотип родителей, поскольку они происходят во время формирования гаметы, т.е. когда фенотип родителя уже сформировался. Но с момента возникновения новой мутации она передается из поколения в поколение по законам Менделя. В результате таких мутаций, возникающих в поколении F0 (поколение родителей), фенотипически не проявляющих признаков болезни, а затем передающихся из поколения F1 в последующие поколения (F2 F3 ...Fn) по законам Менделя, развиваются многие наследственные заболевания. Если мутация не летальна и не ведет к серьезному повреждению репродуктивной способности, процесс передачи мутировавшего гена из поколения в поколение приводит к появлению родословных со многими носителями мутации, начавшейся только в одном аллеле (на одной из хромосом представителя поколения F0). Так, одна из мутаций гена на хромосоме 17, приводящая к развитию раковых заболеваний, вызывает примерно 57\% всех наследуемых случаев рака груди. Механизм возникновения вредоносных мутаций неизвестен. Предполагается, что в большинстве случаев это спонтанные мутации. Не установлено также, происходят они в одном аллеле (у одного индивидуума) и затем распространяются в популяции или одинаковые мутации происходят у нескольких индивидуумов.

До сих пор мы говорили о гаметных мутациях. Однако примерно 90\% случаев заболевания рака груди развивается в результате возникновения соматических мутаций.

Соматическими мутациями называются мутации в клетках, не связанных с формированием гамет. Они воздействуют только на самого носителя мутации (определяют его фенотип). Наиболее широко известные соматические мутации связаны с развитием рака. Соматические мутации приводят к исчезновению исходных аллелей и замене их аллелями-мутантами. Если клетка с таким аллелем-мутантом начинает делиться, то во всех ее дочерних клетках появляются аллели-мутанты. Вот почему у индивида-носителя соматических мутаций сосуществуют разные клеточные популяции и та, которая развивается из «нормальных» клеток (неповрежденных влиянием мутагена), и та, которая развивается из клеток, содержащих аллели-мутанты и являющихся причиной заболевания. Таких индивидов-носителей смешанных клеточных популяций называют «мозаиками».

Индуцированные мутации. До сих пор речь шла о спонтанных мутациях, т.е. происходящих без какой-либо известной причины. Возникновение мутаций процесс вероятностный, и, соответственно, существует набор факторов, которые на эти вероятности влияют и изменяют их. Факторы, вызывающие мутации, называются мутагенами, а процесс изменения вероятностей появления мутации индуцированном. Мутации, возникающие под влиянием мутагенов, называют индуцированными мутациями.

В современном технологически сложном обществе люди подвергаются воздействию самых разных мутагенов, поэтому изучение индуцированных мутаций приобретает все большее значение.

К физическим мутагенам относятся все виды ионизирующих излучений (гаммаи рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др.), ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры; к химическим многие алкилирующие соединения, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, некоторые биополимеры (например, 'чужеродные ДНК и РНК), алкалоиды и многие другие химические агенты. Некоторые мутагены увеличивают частоту мутаций в сотни раз.

К числу наиболее изученных мутагенов относятся радиация высоких энергий и некоторые химические вещества. Радиация вызывает такие изменения в геноме человека, как хромосомные аберрации и потерю нуклеотидных оснований (гл. IV). Частота встречаемости мута-Ций половых клеток, индуцированных радиацией, зависит от пола и стадии развития половых клеток. Незрелые половые клетки мутируют аще, чем зрелые; женские половые клетки реже, чем мужские. роме того, частота мутаций, индуцированных радиацией, зависит от условий и дозы облучения.

Соматические мутации, возникающие в результате радиации, пред-авляют собой основную угрозу населению, поскольку часто появление таких мутаций служит первым шагом на пути образования раковых опухолей. Так, одно из наиболее драматических последствий Чернобыльской аварии связано с возрастанием частоты встречаемости разных типов онкологических заболеваний. Например, в Гомельской области было обнаружено резкое увеличение числа детей, больных раком щитовидной железы. По некоторым данным, частота этого заболевания сегодня по сравнению с доаварийной ситуацией увеличилась в 20 раз.