6.2. роль внеклеточного матрикса и клеточно-матриксных взаимодействий

6.2. роль внеклеточного матрикса и клеточно-матриксных взаимодействий

Клетки растут, передвигаются и дифференцируются в тесном контакте с внеклеточным матриксом. Известно, что на эти функции матрикс оказывает решающее влияние. На долю внеклеточного матрикса приходится значительная часть объема любой ткани. Он состоит из структурных фибриллярных белков и интерстициального (межуточного) матрикса. Фибриллярные структурные белки представлены коллагеном разных типов и эластином. Интерстициальный матрикс образован адгезивными гликопротеидами, заключенными в гель из про-теогликанов и гликозаминогликанов. Он обеспечивает тургор (эластичность) мягких тканей и ригидность (жесткость, неподатливость) архитектоники ткани. В частности, к интерстици-альному матриксу относят базальные мембраны, окружающие эпителиальные, эндотелиальные и гладкомышечные структуры. Помимо ограничительного значения, базальные мембраны играют важную роль в качестве субстрата, способствующего адгезии, миграции и пролиферации клеток, а также непосредственно влияющего на клеточную форму, расположение и некоторые функции.

Коллаген. Все типы коллагена состоят из тройной спирали, имеющей три полипептидных а-цепи, в которых содержатся повторяющиеся последовательности gly-x-y. Около 30 ос-цепей формируют примерно 15 типов коллагена. Некоторые из типов коллагена образуют волокна, например коллагены I, III и V типов, так называемые интерстициальные, или фибриллярные, коллагены. Другие коллагены, например IV типа, являются нефибриллярными и входят в состав базальной мембраны. Интерстициальные коллагены представляют собой основной компонент всей соединительной ткани в заживающих ранах, а также в рубцах.

Адгезивные гликопротеины — белки, главным свойством которых является способность связываться с другими компонентами внеклеточного матрикса, с одной стороны, и со специфическими интегральными белками плазмолеммы — с другой. Таким образом, они связывают компоненты внеклеточного матрикса с клетками и между собой. Группа этих белков включает фибронектин, ламинин, энтактин, тромбоспондин и другие компоненты внеклеточного матрикса.

Фибронектин — крупномолекулярный (мол.масса 400 кДа) многофункциональный гликопротеид, состоящий из двух цепей, удерживаемых дисульфидными связями. Огромная молекула фибронектина способна одновременно связываться с клеточной поверхностью, базальными мембранами и перицеллю-лярным матриксом. Фибронектин вырабатывается фиброблас-тами, моноцитами, эндотелием и другими клетками. Он связывается с несколькими компонентами внеклеточного матрикса — коллагеном, фибрином, гепарином и протеогликанами посредством специфических доменов (участков аминокислотной последовательности), а также с поверхностью клеток — посредством интегриновых рецепторов. Внутриклеточные домены инте-гринов взаимодействуют в зонах адгезии с элементами цитоскелета, например с талином, винкулином, сс-актином, для сигнального прикрепления клеток, их передвижения или дифференцировки. Внеклеточные домены интегринов связываются с фибронектином путем распознавания специфической аминокислотной последовательности — аргинин-глицин-аспарагино-вой кислоты, которая предположительно играет ключевую роль в клеточной адгезии. Существуют схемы, показывающие как аи р-субъединицы интегринов соединяют внеклеточный матрикс с сократительными элементами (актином) через различные белки цитоскелета.

Таким образом, считается, что фибронектин непосредственно участвует в прикреплении, распространении и миграции клеток. Кроме того, он может усиливать чувствительность определенных клеток, например эндотелия капилляров, к пролифера-тивным стимулам факторов роста.

Ламинин — гликопротеид, наиболее представленный в базальной мембране. Это крупномолекулярный белок (мол. масса 800—1000 кДа), стабилизирующий структуру базальной мембраны путем формирования мостиков между коллагеном IV типа, фибронектином и гепарансульфатпротеогликаном. Через интег-риновые рецепторы ламинин связывается с клеточной поверхностью, обеспечивая, как и фибронектин, прикрепление клеток к субстратам соединительной ткани. In vitro он влияет на рост, выживаемость, дифференцировку и подвижность клеток многих типов. В культуре эндотелиальных клеток, подвергшихся воздействию ЭФР, этот белок вызывает упорядочение клеток и последующее формирование капиллярных трубочек, т.е. узловое событие в ангиогенезе. Кстати, другие белки внеклеточного матрикса тоже способны стимулировать формирование капилляров in vitro.

Молекулярные механизмы контроля компонентов внеклеточного матрикса за ростом и дифференцировкой клеток, остаются менее ясными, чем те, которые контролирует стимуляцию клеток со стороны факторов роста. Однако предполагается, что рецепторы для факторов роста и разных молекул внеклеточного матрикса могут использовать общий внутриклеточный сигнальный механизм. Например, прикрепление клеток к фибронекти-ну стимулирует синтез Р1Р2, который гидролизуется в 1Р3 и ДАГ фосфолипазой С-у и в ответ на действие факторов роста усиливает гидролиз Р1Р2.

Протеогликаны являются третьим компонентом внеклеточного матрикса и состоят из гликозаминогликанов, в частности дерматан-сульфата и гепаран-сульфата, ковалентно связанных с протеиновым стержнем. В тканях находятся также гликозами-ногликаны без белкового стержня,' например гиалуроновая кислота. У них разная роль в регуляции структуры и проницаемости соединительной ткани. Протеогликаны могут быть интегральными (связывающими) мембранными белками и, следовательно, модуляторами (субстанциями, вызывающими управляемое изменение) роста и дифференцировки клеток. Например, синдекан, интегральный мембранный гликопротеин, связывает коллаген, фибронектин, тромбоспондин и оФРФ. Он связывается с актином цитоскелета и поддерживает дифференцировку клеточных слоев в многослойном эпителии.

Таким образом, в процессах роста и дифференцировки клеток участвуют по крайней мере две группы сигнальных субстанций — растворимые и нерастворимые. Растворимые субстанции — это в основном полипептидные факторы роста и ингибиторы роста. Группа нерастворимых факторов относится к внеклеточному матриксу и включает в себя ламинин, фибронектин, коллаген разных типов и протеогликаны. Все они действуют согласованно как регуляторы роста и дифференцировки клеток.