Страница 102

В зависимости от происхождения различают спонтанные и индуцированные генные и хромосомные мутации, которые возникают у организмов независимо от уровня их организации.

Спонтанными называют те мутации, которые возникают у организмов в нормальных (природных) условиях на первый взгляд без видимых причин, тогда как индуцированными называют те мутации, которые возникают в результате обработки клеток (организмов) мутагенными факторами. Главное отличие спонтанных мутаций от индуцированных заключается в том, что мутация может возникнуть в любой период индивидуального развития. Что касается случайного характера мутаций в пространстве, то это означает, что спонтанная мутация произвольно может поразить любую хромосому или ген.

Длительное время считали, что спонтанные мутации являются беспричинными, однако теперь по этому вопросу существуют другие представления, сводящиеся к тому, что спонтанные мутации не являются беспричинными, что они являются результатом естественных процессов, протекающих в клетках. Они возникают в условиях природного радиоактивного фона Земли в виде космического излучения, радиоактивных элементов на поверхности Земли, радионуклидов, инкорпорированных в клетки организмов, которые вызывают эти мутации или в результате ошибок репликации ДНК. Факторы естественного радиоактивного фона Земли вызывают изменения в последовательности оснований или повреждения оснований подобно тому, как это имеет место в случае индуцированных мутаций (см. ниже).

Ошибки репликации ДНК заключаются в том, что какой-либо нуклеотид ошибочно включается в ДНК при ее репликации и при наличии недостатка в «редактирующем» механизме, что исключает коррекцию ошибок. Ошибки в репликации ДНК, т. е. «неаккуратность» ДНК-полимеразы оказывают влияние на частоту спонтанных мутаций. Ошибки репликации ДНК могут быть также связаны с химической нестабильностью нуклеотидов, сопровождающейся изменением спаривающей способности азотистых оснований. Например, цитозин может быть дезаминирован в урацил, который затем распознается ДНК-полимеразой как тимин в течение репликации ДНК.

Определение частот спонтанных мутаций организмов разных видов проводят с помощью разных способов, один из которых связан с определением частоты таких мутаций на репликацию пары азотистых оснований в молекулах ДНК. Этот способ оказался предпочтительным в случае бактерий и других низших организмов.

Определенные к настоящему времени частоты мутаций на репликацию пары оснований и общие частоты генных мутаций у разных организмов показаны в табл. 13.

В случае человека частоты спонтанных мутаций определяют измерением прямых мутаций в пределах разных генов, которые очень чувствительны к мутациям независимо от того, являются ли условия для организмов ограничивающими или селективными.

Рассмотрим конкретный пример определения частоты спонтанных мутаций, например, среди родившихся за один год 242 257 детей 7 оказались больными ахондоплазией. Следовательно, 7 : 242 257´1 : 2 (два аллеля на зиготу) = 1,4´10-6. Таким образом частота ахондоплазии составляет 1,4 х 10-5. Одни гены вообще устойчивы к спонтанным мутациям, другие спонтанно мутируют чаще, третьи так часто, что их носители являются мозаиками мутантных (мутировавших) и немутантных (немутировавших) генов.

Средние частоты мутаций по многим генам у человека и домашних животных составляют примерно 1´10-9, что значительно выше частоты мутаций микроорганизмов. Больше того, между частотами спонтанных мутаций по разным генам человека или домашних млекопитающих существуют значительные различия, достигающие 100 раз, а то и более. Подлинные причины этих различий неизвестны, хотя для их объяснения и предложено несколько гипотез. Одна из них заключается в том, что наиболее чувствительны к мутациям гены больших размеров, поскольку в них содержится много азотистых оснований и существует большая вероятность мутации отдельных из них. По другой гипотезе наиболее чувствительными к мутациям являются гены, располагающиеся в районах хромосом, являющихся «горячими» точками.

Таблица 13

Частоты спонтанных мутации разных организмов

Организм

Количество пар оснований на геном

Частота мутаций на репликацию пары оснований

Общая частота мутаций

Фаг Т4

1,8 х 106

1,7 х 10-3

3,0 х 10-3

Е. coli

4,5 х 10е

2,0 х 10-10

0,9 х 10-3

N. crassa

4,5 х 107

0,7 х 10-11

2,9 х 10-4

D. melanogaster

2,0 х 108

7,0 х 10-10

0,8 х 10-3

Уже давно установлены гены, которые оказывают влияние на мутабельность других генов. Такие гены получили название мута-торных генов. Они содержатся в геноме организмов почти всех изученных генетически к настоящему времени видов.

Определение частот спонтанных мутаций позволяет определить вероятность мутаций в каждом новом поколении людей: 1´10-6 мутаций на ген х 5 х 10~4 генов (гаплоидный геном) = 5´10-2 мутаций на гамету (5 : 100 или 1 : 20). Далее, 1 : 20´2 гаметы на зиготу = 1 : 10 случаев, что каждая гамета несет новую мутацию. Возможно, что это очень высокая частота, но ее достоверность определяется тем, что большинство мутаций рецессивно и, следовательно, не экспрессируется у гетерозигот.

Частоту индуцированных мутаций определяют сравнением клеток или популяций организмов, обработанных и необработанных мутагеном. Если частота мутации в популяции повышается в результате обработки мутагеном в 100 раз, то считают, что лишь один мутант в популяции будет спонтанным, остальные будут индуцированными .