8.6. заболевания с неклассическим наследованием, обусловленные одним геном

8.6. заболевания с неклассическим наследованием, обусловленные одним геном

Передача определенных повреждений, связанных с одним геном, не отвечает классическим менделевским принципам. Группа таких заболеваний включает 3 категории: болезни, вызванные мутациями триплетных (кодоновых) повторов; болезни, обусловленные мутациями митохондриальных генов; болезни, связанные с импринтингом (отпечатыванием) генома. Рассмотрим клинические и молекулярные признаки некоторых из указанных заболеваний.

Мутации триплетных повторов — синдром хрупкой хромосомы X — являются прототипом болезней, при которых мутация характеризуется длинной повторяющейся последовательностью 3 нуклеотидов. Несмотря на то что специфическая нуклеотидная последовательность, претерпевающая амплификацию, различается при 4 заболеваниях, включенных в рассматриваемую группу, во всех пораженных последовательностях участвуют нуклеотиды гуанин (G) и цитозин (С). К этим заболеваниям относят: синдром хрупкой хромосомы X, болезнь Ген-тингтона (хорея Гентингтона, C.S.Huntington), миотоническую дистрофию, спинальную и бульбарную атрофию.

Синдром хрупкой хромосомы X— одна из наиболее частых причин семейной умственной отсталости. Это заболевание связано с хромосомой X и гистологически проявляется в виде прерывистой окраски или сжатия длинного плеча хромосомы. Локализацию такой аберрации относят к хрупкому сайту из-за его особой подверженности хроматидному полу при культивировании клеток в среде с дефицитом фолата (соль фолиевой кислоты). Пораженные мужчины умственно неполноценны, имеют коэффициент интеллектуальности (IQ) от 40 до 70. У них бывает выражен характерный физический фенотип: удлиненное лицо с крупной нижней челюстью, большие и вывороченные уши, крупные яички (макроорхидизм). Однако большинство описанных особенностей встречается не всегда или они едва различимы. Единственный наиболее стойкий признак, определяемый у 80 \% половозрелых больных, — макроорхидизм.

Как и прочие Х-специальные нарушения, синдром хрупкой хромосомы X встречается у мужчин. Однако анализ родословных выявил несколько видов передачи, которые не имеют типичной корреляции с другими Х-сцепленными рецессивными заболеваниями. Различают 4 группы таких необычных видов передачи.

Носители-мужчины. Около 20 \% мужчин, у которых при анализе родословной выявлена мутация в варианте хрупкой хромосомы X, клинически и цитогенетически нормальны. Поскольку эти мужчины через всех своих фено-типически нормальных дочерей передают заболевание своим внукам (последние становятся больными), их называют мужчинами, передающими заболевание.

Пораженные женщины. При этой патологии слабоумием страдают около 30 \% носителей-женщин, что гораздо больше, чем при любом другом Х-сцепленном рецессивном заболевании.

Риск воздействия на фенотип. Степень риска зависит от положения конкретного человека в родословной. Например братья мужчин, передающих заболевание, в 9 \% случаев подвержены риску развития слабоумия, а внуки этих мужчин имеют уже 40 \% риска.

Антиципация (проявление признаков заболевания в последующих поколениях в более раннем возрасте). Наблюдения показывают, что клинические проявления заболевания при хрупкой хромосоме X утяжеляются в каждом последующем поколении, словно мутация становится все более опасной по мере передачи ее внукам и правнукам от мужчины, передающего заболевание.

Перечисленные 4 вида передачи необычных для Х-сцеплен-ных рецессивных заболеваний долгое время ставили в тупик многих генетиков. Трактовка сложных механизмов началась тогда, когда изучение внутрихромосомных связей помогло локализовать мутацию, приводящую к этому заболеванию, в зоне Xq27.3, находящейся в цитогенетически ненормальном районе. Клонирование (получение любого количества ДНК после встраивания в нее чужеродных фрагментов ДНК или векторов) и определение последовательностей ДНК выявили сектор внутри указанного района, который характеризуется множественными тандемными повторами (тандемный означает друг за другом) нуклеотидной последовательности GGG. В нормальной популяции количество повторов GGG невелико — от 6 до 54 и в среднем составляет 29.

Наличие клинических симптомов и цитогенетически определяемого хрупкого сайта свидетельствует о расширенной амплификации повторов GGG. Оказалось, что нормальные мужчины, передающие заболевание, и носители-женщины имеют 52— 200 повторов GGG. Такое расширение получило название пре-мутации. В противоположность этому исключительно большое расширение повторяющихся районов (250—4000 повторов) называется полной мутацией. Полагают, что полные мутации возникают при дальнейшей амплификации повторов GGG. Это весьма своеобразный процесс. Носители-мужчины передают повторы своему потомству с небольшими изменениями в количестве повторов. Когда премутация передается дальше носителем-женщиной, амплификация повторов GGG имеет драматический характер, так как сопровождается слабоумием у большинства потомков мужского и более чем 30\% женского пола. Отсюда ясно, что в ходе овогенеза, но не сперматогенеза, пре-мутации могут превращаться в мутации с помощью амплификации триплетных повторов. Это объясняет степень риска воздействий на фенотип, связанную с положением в родословной: вероятность слабоумия у внуков гораздо выше, чем у братьев мужчины, передающего заболевание, поскольку внуки подвергаются риску наследования премутации от деда, амплифицируется до полной мутации в яйцеклетке матери этих внуков. В то же время для упомянутых братьев, стоящих в родословной выше (ближе к мужчине, передающему болезнь), вероятность получения полной мутации меньше, чем у внуков. Подобные детали помогают объяснить антиципацию феномена, наблюдавшегося медицинскими генетиками, но не признанного молекулярными генетиками до тех пор, пока не были установлены мутации триплетных повторов.

Несмотря на то что эти мутации выглядят как причинно связанные с синдромом хрупкой хромосомы X, все же неясно, как они дают начало слабоумию и другим нарушениям фенотипа. Повторы GGG встречаются в пределах транскрипционной открытой рамки считывания недавно обнаруженного гена FMR-1 (рамка считывания — один из трех возможных способов считывания нуклеотидной последовательности в виде определенного ряда триплетов. Белковый продукт этого нового гена еще не установлен, но имеются предпосылки для его идентификации. Полагают, что именно разрыв гена FMR-1 и последующая утрата его продукта приводят к синдрому хрупкой хромосомы X.

Мутации митохондриальных генов — наследственная невропатия зрительного нерва, болезнь Лебера (Th. Leber). Подавляющее большинство генов локализуется в хромосомах клеточного ядра. К этим генам приложим менделевский тип наследования. Однако существует еще несколько митохондриальных генов, передающихся совсем по другому типу. Последний отличается наследованием генотипа только одного из родителей. Считают, что предпочтительным типом для митохондриальной ДНК (мтДНК, не путать с матричной — мДН К) является материнское наследованне. Эта особенность обусловлена тем, что яйцеклетка имеет митохондрии в цитоплазме, а сперматозоиды содержат малое их количество, иногда и не содержат вовсе. Поэтому комплект мтДНК в зиготе полностью обеспечивается яйцеклеткой. Таким образом, матери передают мтДНК всем потомкам — и сыновьям, и дочерям, тогда как дальше уже только дочери передают эту ДНК своему потомству. Однако митохондриальное наследование отличается и некоторыми другими признаками.

Поскольку мтДНК кодирует ферменты, участвующие в окислительном фосфорилировании, мутации, которые поражают митохондриальные гены, оказывают вредное воздействие прежде всего на органы, наиболее зависимые от окислительного фосфорилировании: центральную нервную систему, скелетную мускулатуру, миокард, печень и почки. В ходе клеточного деления происходит случайное распределение митохондрий и их ДНК по дочерним клеткам. Поэтому, когда клетка, содержащая нормальную и мутантную мтДНК, делится, порции нормальной и мутантной мтДНК в дочерних клетках сильно варьируют. Отсюда и проявления заболеваний, развивающихся в результате мутаций в мтДНК, бывают очень разными.

Многие болезни, связанные с митохондриальным наследованием, поражают нервную и мышечную системы. Все они встречаются редко. Наследственная невропатия зрительного нерва, или болезнь Лебера, — нейродегенеративное заболевание, проявляющееся в виде прогрессирующей двусторонней потери центрального зрения (восприятия объекта, фиксируемого взглядом). Ухудшение зрения впервые отмечается между 15-м и 35-м годами жизни, а позднее развивается слепота. В некоторых семьях возникают также нарушения сердечной проводимости и незначительные неврологические симптомы.

ИмприНтинг генома — синдромы Праде-ра — Вилли (A.Prader, H.Willi) и Энджелмена (Н.Ап-gelman). Человек наследует две копии каждого гена, находящиеся в гомологичных хромосомах материнского и отцовского происхождения. До недавнего времени считалось, что нет никакой разницы между отцовским и материнским геном внутри каждой пары и все требующееся для нормального развития — это наследование двух нормальных копий каждого гена. Затем эти положения были подвергнуты сомнению, благодаря накапливающимся данным о том, что по крайней мере у некоторых генов имеются функциональные различия между отцовской и материнской копиями. Различия в функции двух родительских хромосом связаны, видимо, с эпигенетическим процессом, названным нмпринтингом генома. С помощью импринтинга отцовская и материнская хромосомы размечаются по-разному (поэтому правильнее называть этот процесс не нмпринтингом, т.е. отпе-чатывание, а расстройством импринтинга; тем не менее утвердилось первое название).

Синдром Прадера—Вилли характеризуется слабоумием, маленьким ростом, гипотонией (сниженный тонус мышц стенок полого органа), ожирением, маленькими кистями и стопами, а также гипогонадизмом. У 50—60 \% больных определяется ин-терстициальная делеция полосы ql2 в длинном плече хромосомы 15, т.е. del (15)(ql lql3). У многих пациентов без заметных цитогенетических нарушений при анализе проб ДНК выявляются более мелкие делеции, но в том же районе. Во всех случаях делеция поражает отцовскую хромосому 15.

Больные с фенотипически выраженным синдромом Энджел-мена рождаются с делецией точно того же района, но уже материнской хромосомы 15. Эти лица тоже страдают умственной отсталостью, кроме того, им свойственны дискоординированная (атаксическая) походка, припадки, неуместный хохот.

При сравнении этих двух синдромов видны признаки воздействия родительского источника происхождения на функцию генов. Если бы все отцовские и материнские гены, содержащиеся в хромосоме 15, осуществляли свою экспрессию идентично, то симптомы, возникающие после делеции, были бы, вероятно, тоже одинаковыми при поражениях как одной, так и другой хромосомы 15. Недавние молекулярные исследования материала от цитогенетически нормальных лиц с синдромом Прадера— Вилли, показали, что у некоторых из них обе структурно нормальные хромосомы 15 имеют материнское происхождение. Ситуация, когда обе хромосомы в одной паре наследуются от одного родителя, называется дисомией от одного родителя (дисо-мия — наличие в геноме соматической клетки двух гомологичных хромосом). Полагают, что синдром Энджелмена тоже может возникать при дисомии отцовской хромосомы 15. Эти примеры подтверждают положение о том, что для нормального развития определенные гомологичные гены должны наследоваться от каждого из родителей.

Молекулярные механизмы импринтинга пока неясны. Сомнений в том, что связанные с ним изменения имеют эпигенетическую природу, остается немного. Повреждений в генетическом коде нет, но, возможно, некоторые изменения в ДНК влияют на экспрессию генов-импринтов. Известно, что метилирование ДНК действует на экспрессию генов. Поэтому полагают, что импринтинг связан с разными вариантами этого метилирования. Безотносительно к механизму выдвигается гипотеза, что разметка отцовской и материнской хромосом происходит в ходе гаметогенеза.

Следует отметить, что важность импринтинга в генетической патологии человека не ограничивается только редкими хромосомными нарушениями. Эффекты типа родительского источника происхождения установлены при разных наследственных заболеваниях, например, при упоминавшейся болезни Гентинг-тона, миотонической дистрофии и нейрофиброматозе.

Глава 9.