Страница 66

Рис. 4.2. Соматические мутации

как причина злокачественного перерождения тканей

Так как в основе злокачественного перерождения тканей может лежать изменение наследственного материала клеток, становится очевидной важная роль мутагенных факторов в процессе возникновения опухолей. Одним из таких мутагенных факторов являются вирусы, которые могут индуцировать в хромосомах то или иное мутационное изменение. Среди опухолей человека вирусное происхождение имеет лимфома Беркитта.

Пониманию молекулярно-биологических механизмов опухолевого роста способствовало открытие так называемых онкогенов, вызывающих злокачественное перерождение клеток и входящих в состав генома ретровирусов. Геном ретровируса состоит из одноцепочечной РНК и содержит ген обратной транскриптазы. При проникновении вируса в клетку-хозяина под контролем фермента обратной транскриптазы образуются множественные копии генетической информации вируса, но уже в виде двухцепочечной ДНК, которые встраиваются в ДНК клетки-хозяина. Функционирование таких ДНК-копий в составе генома клетки приводит к синтезу вирусных РНК и белков, причем вирусный онкоген (v-onc) трансформирует клетку-хозяина в опухолевую.

Использование ДНК-зондов на основе ретровирусных онкогенов обнаружило их гомологию некоторым собственным нуклеотидным последовательностям генома клеток. Эти участки получили название протоонкогенов или клеточных онкогенов (c-onc). Протоонкогены участвуют в контроле клеточного роста, но в обычном состоянии не приводят к опухолевой трансформации. Их мутантные аллели, стимулируя митоз, могут вызвать рост опухолей. Иногда активация клеточного онкогена обусловливается единичной точковой мутацией в нем. В других случаях нет необходимости в такой мутации, так как трансформирующий эффект наблюдается при присоединении онкогена к фрагментам ДНК, обладающим сильными промоторными свойствами. В таких ситуациях следует допустить, что протоонкогенам присущи свойства транспозонов, или «прыгающих генов».

Предполагают, что вирусные онкогены на каком-то этапе эволюции произошли от клеточных онкогенов, интегрированных в геном вируса. Причины, обусловливающие большую трансформирующую активность вирусных онкогенов в сравнении с клеточными, до настоящего времени не вполне ясны.

В опухолевых клетках часто наблюдаются хромосомные аномалии, причем некоторые опухоли отличаются наличием специфических хромосомных дефектов.

Установлено, что онкогены нередко обнаруживаются в непосредственной близости от точек разрывов, происходящих при опухолеспецифичных хромосомных перестройках. Это подтверждает их роль в злокачественной трансформации клеток.

4.2.2. Генеративные мутации

Изменения наследственной программы половых клеток человека приводят к рождению потомства с различными наследственно обусловленными болезнями, в зависимости от ранга мутаций — генными или хромосомными.

Различные генные мутации по-разному сказываются на жизнеспособности организма, причем в случае их рецессивности они могут долго не проявляться фенотипически у потомков. Хромосомные перестройки и геномные мутации приводят к выраженным отклонениям в развитии и часто являются причиной гибели организма на разных стадиях его онтогенеза, обычно в раннем эмбриогенезе. В значительной степени именно этими мутациями определяется высокий процент (15%) прерывания диагностированных беременностей.

Триплоидии плода, как правило, приводят к прерыванию беременности на ранних стадиях, однако описано очень небольшое число случаев живорождения триплоидов. Анэуплоидия по разным хромосомам встречается как в материале абортусов, так и у рожденных детей. Некоторые анэуплоидий несовместимы с жизнью. Так, трисомия по 16-й хромосоме обнаруживается только в материале абортусов. В то же время у человека известны синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом, характеризующиеся разной степенью жизнеспособности.

Рис. 4.3. Синдром трисомии 21 (синдром Дауна).

А — внешний вид больного; Б — кариотип больного

Наиболее частым хромосомным заболеванием у человека является синдром Дауна, обусловленный три-сомией по 21-й хромосоме, встречающийся с частотой 1—2 на 1000 (рис. 4.3). Примерно в 60% случаев трисомия 21 является причиной гибели плода, около 30% родившихся умирает на первом году жизни. Еще 46% не переживает Злетний рубеж, однако иногда люди с синдромом Дауна доживают до значительного возраста (рис. 4.4), хотя в целом продолжительность их жизни сокращена. Применение эффективных противомикробных препаратов позволяет несколько увеличить продолжительность жизни таких больных. Трисомия 21 может быть результатом случайного нерасхождения гомологичных хромосом в мейозе. Наряду с этим известны случаи регулярной трисомии, связанной с транслокацией 21-й хромосомы на другую —21, 22, 13, 14 или 15-ю хромосому (рис. 4.5).

Рис. 4.4. Женщина с синдромом Дауна в возрасте 38 лет

Рис. 4.5. Кариотип при транслокационном синдроме Дауна

(одна 21-я хромосома присоединена к 15-й хромосоме — указано стрелкой)

Рис. 4.6. Синдром трисомии 13 (синдром Патау).

А — внешний вид больного; Б — кариотип больного с трисомией в группе D:

I — аномалии лица, II — двусторонняя полисиндактилия стоп